Pada
tahun 1533, rakyat Maluku mengadakan perlawanan terhadap Portugis. Alasannya
Portugis bersikap congkak dan melakukan monopoli perdagangan. Untuk menghadapi
rakyat Maluku, pasukan Portugis minta bantuan pasukan Portugis di Malaka yang
dipimpin oleh Antonio Galvao.
Perlawanan
terhadap Portugis terjadi lagi tahun 1565. Perlawanan kali ini dipimpin oleh
Sultan Khairun. Karena takut kehilangan hak monopoli perdagangan rempah-rempah
di Ternate, Portugis mengusahakan persahabatan dengan Sultan Khairun dan
putranya, Sultan Baabullah.
Ternyata
Portugis mengkhianati persahabatan yang mengakibatkan kemarahan Sultan Khairun.
Kemudian ia memimpin perlawanan. Namun sayang, Sultan Hairun tewas terbunuh
dalam pertempuran itu.
Kenyataan
itu membakar marah putranya. Tahun 1574, Sultan Baabullah bangkit mengadakan
perlawanan terhadap Portugis. Tahun 1575, terpaksa Portugis menyingkir ke Hitu
(Ambon). Di Ambon, Portugis juga mendapat perlawanan sehingga tahun 1590
Portugis harus meninggalkan Ambon. Dari Ambon, Portugis pergi ke Pulau Timor
sampai tahun 1979.